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曾毅:与病毒战役一辈子鼻咽癌

 

■黎润红 王承志 靳亚男

曾毅(1929年— )

曾毅,广东揭西人。1952年结业于上海第一医学院。1956~1960年,从事脊髓灰质炎病毒,减毒性疫苗免疫,肠道病毒、麻疹病毒的研讨。1960年起从事肿瘤病毒研讨。从1973年开始研讨EB病毒与鼻咽癌的关系,成立了一系列鼻咽癌的血清学诊断要领,并得到卫生部的试剂出产证。在海内初次研讨了HTLV-1病毒在我国的漫衍及其与成年人T淋巴细胞利剑血病及神经体系疾病的关系;研讨HPV与宫颈癌的关系等。从1984年起开展艾滋病毒(HIV)和艾滋病的研讨,证实1982年HIV随血液成品从美国传入中国,1983年传染中国国民,1987年分散到第一个中国的HIV-1毒株;进行HIV-1分子风行病学的研讨,成立了HIV的疾速诊断要领,疾速诊断试剂盒获卫生部核准。中国迷信院院士,法国国度医学迷信院外籍院士,俄罗斯医学迷信院外籍院士,美国马里兰年夜学人类病毒研讨所兼职传授。曾获国度杰出孝敬中青年迷信家称呼,当局特殊津贴,获国度和省部级科技结果奖20余项及陈嘉庚医药迷信奖。2006年获英国Barry-Martin基金会艾滋病防治孝敬奖,2008年获中华医学会科技奖一等奖和中华预防医学会大众卫生与预防医学成长孝敬奖,2009年获北京市科技奖二等奖,2012年获美国马里兰年夜学人类病毒研讨所“大众卫生一生成绩奖”,2013年获中华医学科技奖二等奖。

一个上了“黑名单”的热血青年

曾毅,原名曾汉忠,1929年3月8日诞生于粤东揭西县五经富镇。5岁开始上小学,从小很是喜爱念书,又十分用功,成就始终很优秀,1941年入经富中学念书。1943年1月,考入广东省名校梅县东山中学读高中,该校以上乘的教授教养品质著名,叶剑英元帅就曾是这所黉舍的学生。因为梅县离五经富路途绝对较远,每学期开学时,他要步行三蠢才能赶到黉舍。受母亲家族的影响,曾毅立志学医。1946年炎天,年仅17岁的曾毅从汕头乘坐货轮前去上海到场测验,成果因为货轮在路上时间较长,达到上海时间太晚而错过上海医学院的退学测验,转而考取了复旦商学院的统计业余。

1946年6月尾,全国解放和平正式开始,海内形势杂乱,尤其是上海。曾毅原本属于平静思虑、当真念书,不算出格活跃的学生,进入复旦年夜学后,受老乡——闻名地下党员邹剑秋(其时为复旦年夜学“据点”带领焦点小构成员)的影响,踊跃介入学生活动:年夜学一年级便到场了学生自治会的竞选,其时在上海的几所年夜学自治会的成员有许多来自广东潮汕。曾毅的年老其时在暨南年夜学,也是提高青年,1947年被公民党拘捕。在暨南年夜学多量提高青年被捕的同时,曾毅也由于介入学生活动上了“黑名单”,接到复旦年夜学地下党的告诉进行转移。等回到黉舍的时刻发明每个班都有间谍。曾毅想着横竖本身的抱负是学医,于是就脱离了复旦年夜学去了上海医学院,正好遇上了1947年炎天的上海医学院测验,且一举乐成。退学后,曾毅继续受邹剑秋的影响,插手党的外围组织——枫林社。年夜学时代,曾毅依然踊跃地到场社会运动。1949年上海解放前夜的一个年夜雨夜晚,原本曾经在校外躲了一段时间的曾毅回到黉舍宿舍,成果一归去就被间谍盯上,随即被拘捕。被捕后他被关到徐汇区一个被强征的中学,厥后又被转到火车站相近的一个处所,公民党特种镇暴队“航行营垒”筹办在当晚将抓捕的职员全体枪毙,厥后由于航行营垒年夜队警员部门起义,被捕职员由本地的青年军姑且代为把守,而青年军自身难保,于是他们得以逃走。曾毅逃走后找到上海第六人平易近病院的一位老乡,于承平间潜藏数日,得知上海解放,这才回到黉舍继续实现学业。在抗美援朝前夜,曾毅还介入带动师生到场抗美援朝和平,他感觉,这些阅历对本身日后的发展和成长起了侧面的鞭策作用。

抉择最需求的业余

到最艰辛的处所去

1949年中华人平易近共和国建立,海内百废待兴,加上1950年10月25日抗美援朝和平开始,国度亟须造就多量的医药卫生人才,卫生部决议在几所闻名的医学院校举行高级师资培训班,结业后做医学院先生。曾毅于1952年结业后抉择了在上海医学院的高级师资班进修微生物,他们这个班共有5位同窗,来自差别黉舍,由林飞卿传授和陈鸿珊传授亲自讲课,半年进修微生物常识和技能,半年带学生实习,这为曾毅关上了通往终身成绩的年夜门。

年夜学时代,曾毅在黉舍里做团的事情,熟悉了比他小一届的学药理的李泽琳。李泽琳厥后也是我国闻名的药理学家,她也是青蒿素药理、作用机理、毒理的次要研讨者。两人由于志趣相投,1951年就开始了黉舍爱情,不外这并未影响他们的学业。曾毅1953年高级师资培训班结业后正好李泽琳也结业,两人抉择了一路到最艰辛的处所——海南岛。其时,李泽琳还在山东新华制药厂实习,曾毅到山东找李泽琳,通知他黉舍调配他到海南去,去最艰辛的处所。曾毅对李泽琳说:“你们班上,我探询探望了,没有去海南岛的名额。我们成婚算了,成婚了还可以赐顾帮衬。”李泽琳就如许嫁给了曾毅,两人在山东领取告终婚证,而且在实习同窗的见证下举行了一个简略的婚礼。黉舍给李泽琳再找了一个去海南的名额。于是,两人开始了相濡以沫几十年如一日的糊口。事情是两人的重心,从1953年在一路到2016年9月李泽琳离世的63年间,两人风雨相伴,糊口上彼此赐顾帮衬,事情中彼此撑持。在李泽琳70岁诞辰前夜,由于出差美国,曾毅从海内给年夜洋此岸的李泽琳寄去一张贺卡,贺卡内容简略平庸,但却字字吐露着真情:“琳,衷心肠祝贺您七十年夜寿,康健长命,从爱情、成婚到此刻快要五十年,这是人生一个很长的过程,我衷心感激您给我的爱、撑持和鼓动勉励,没有您这些,我也难有成绩,对于咱们的家,您支付了次要血汗,对于我的事业您也赐与鼎力相助,此刻您远在异域,为了咱们的配合事业,您仍在操劳,荣誉属于您。”

昔时到海南的义务是将海南卫生黉舍筹建为一个专迷信校,从上海医学院一共分去了18论理学生,成果刚到海南的第二个月,一场12级的台风将原本就是茅茅舍的黉舍都掀翻了。昔时岁尾,华南党委决议停办医专,于是一行人中有一泰半都从头被调配到华南医学院(也就是厥后的中山医学院)。曾毅在微生物教研室任助教,开始开展钩端螺旋体、恙虫病立克次体等的研讨事情,李泽琳则在药理系。1955年,李泽琳当选拔到西医研讨院(现为中国西医迷信院)学习,因西医研讨院刚建立不久,急需人才,而李泽琳是上海医学院药理业余的,是以被留在了北京。一年之后,曾毅也调到了北京的中国医学迷信院微生物系病毒室从事病毒研讨事情,师从闻名的病毒学家黄祯祥传授。在病毒室,他最开始是研讨脊髓灰质炎病毒和肠道病毒。在1957年至1959年间,他和院所的共事们一路,初次在海内各地进行脊髓灰质炎病毒型另外风行病学查询拜访,对差别都会脊髓灰质炎病毒进行分散与判定,厥后又介入了顾方舟传授组的一些对于脊髓灰质炎减毒活疫苗的免疫等相干事情,并得到乐成。

五十年磨一剑——

肿瘤病毒,情系终身

1959年组织遴派曾毅留苏深造。曾毅感觉应该趁此时机到外洋进修新的范畴。在他看来,许多植物肿瘤是由病毒惹起的,其时曾毅就思虑既然许多植物的肿瘤是病毒惹起的,那么人的肿瘤是不是也是由病毒惹起的。那时刻还没有任何干于人的肿瘤的学说。国度规划调派曾毅赴苏留学,曾毅抉择了苏联最好的植物肿瘤病毒学家做本身的导师。然则,因为中苏关系分裂,虽然进修了俄语,作了一年多的筹办,成果照旧没去成。曾毅去苏联的规划停顿了,但研讨肿瘤病毒的标的目的却保留上去了。

1960年月初,曾毅开始肿瘤病毒的研讨。他先研讨了多瘤病毒、腺病毒、鸡利剑血病病毒等。他初次发明我国母鸡带淋巴细胞利剑血病病毒的阳性率很高,鸡蛋中病毒阳性率高达80%。1968年,他使用活淋巴细胞利剑血病病毒,免疫带病毒的差别春秋的母鸡,可以打破免疫耐受性,鸡得到高滴度的中和抗体,使鸡蛋的带毒率年夜年夜降低,乃至转为阴性,为成立不带淋巴利剑血病病毒的鸡群供给了有用办法,同类的事情,外洋在七年后才有报道。

1. EB病毒与鼻咽癌

EB病毒(Epstein-Barr Virus)又称人类疱疹病毒IV型,它因此其发明者M.A. Epstein和Y.M.Barr两人的名字定名的,简称EB病毒。1966年美国粹者L.J. Old等使用免疫扩散实验,初次发明EB病毒与鼻咽癌存在着血清学关系。随后,其余研讨者使用血清学、病毒学、分子生物学技能证明了EB病毒与鼻咽癌血清学的关系亲密,并且具备必然的特同性。

鼻咽癌是人鼻咽部的恶性肿瘤,是西北亚和我国南边几省市的常见肿瘤,广东、广西则更是高发区。鼻咽癌患者90%以上是30岁以上的青丁壮人,男性多见。与其余年夜部门癌症一样,鼻咽癌的病因不明,并且晚期难以发明,早期难以医治,病逝世率很高,但如果能早发明,早医治,保存率则年夜年夜进步。是以,早发明、早诊断、早医治,对鼻咽癌患者尤为紧张。

曾毅从20世纪60年月就开始研讨病毒与肿瘤的关系。他有临床医学的配景,又持久从事根蒂根基研讨,十分器重运用根蒂根基研讨去解决现实问题。他以为做医学根蒂根基研讨,最紧张的是解决病人的疾苦,挽救病人的性命。是以,曾毅对峙迷信研讨与疾病防治相联合的目标,努力将EB病毒的研讨用于鼻咽癌的晚期诊断和预防。

1973年,颠末充实的思虑和重复比力,作为说明癌症的病毒病因的冲破口,曾毅决议研讨EB病毒与鼻咽癌的关系。1974年,他作为客座研讨员去英国格拉斯的病毒研讨所研讨肿瘤病毒,一年后回国,继续从事该项研讨。从1973年到此刻,一做就做了四十多年。

20世纪70年月初,医学家们对EB病毒在鼻咽癌发生中所起的作用存在差别观念。一部门以为,EB病毒是只在细胞曾经发生癌变后才传染,在鼻咽癌的发生上不起作用,只是“过客”罢了。

为了研讨EB病毒与鼻咽癌的关系,外洋学者很早就试图成立鼻咽癌体外造就的上皮细胞株,但并未得到乐成。曾毅等经由过程血清学研讨表白EB病毒与鼻咽癌关系亲密,1976年在国际上初次成立了第一株鼻咽癌高分解癌细胞株(CNE-1)。1980年又成立了国际上第一个低分解癌细胞株(CNE-2)。1987年又从裸鼠的鼻咽移植癌成立了转移鼻咽癌细胞株(CNE-3)。他刚开始在查抄细胞株内EB病毒DNA时遇到一些挫折,厥后接纳更敏感的要领证明这些细胞株都有EB病毒DNA存在,乃至所有克隆细胞株都有EB病毒暗藏膜卵白1(LMP1)基因的存在。这些都充实证实了EB病毒在鼻咽癌的发生中起紧张作用。

要想早发明病人,起首要有敏理性和特同性高的晚期诊断要领。为此,曾毅在1976年引进了外洋检测EB病毒免疫球卵白A抗体(IgA)的免疫荧光法,但此法须用价格低廉的荧光显微镜来查抄,在下层无奈推广。曾毅等颠末一年多的潜心研讨,于1977年成立了免疫酶法。此法经由过程检测人血清中EB病毒壳抗原(Viral Capsid Antigen, VCA)的IgA抗体(简称IgA/VCA),可查出晚期鼻咽癌疑似病例,要领轻便,用通俗光学显微镜即可。当前又接踵成立了能检测特同性更高的EB病毒晚期抗原(Early antigen, EA)IgA抗体(IgA/EA)及其余抗原IgA和IgG抗体的要领,进步了阳性检出率。

1978年,曾毅与广西壮族自治区相干机构互助,在苍梧县和梧州市成立了国际上第一个开展鼻咽癌前瞻性研讨的现场,由曾毅试验室、梧州市肿瘤研讨所、苍梧县鼻咽癌防治所的科研职员以及自治区人平易近病院的医务职员一路构成医疗小分队,深刻工场、屯子,开展血清学普查事情。曾毅本人也险些每年都下现场,在其时艰辛的前提下,他们经常是白日采血,早晨在试验室进行检测。在苍梧县和梧州市,门诊查出的次要是早期病人(70%~80%),晚期病人仅为20%~30%,而血清学普查发明的次要是晚期病人,晚期诊断率达80%~90%。这是一个具备严重意义的冲破,它证实了使用血清学普查的要领可以发明晚期鼻咽癌病人。

经由过程早发明、早诊断和早医治,可明显进步病人的保存率,如在梧州市普查出的鼻咽癌病人的10年保存率达60%,而门诊查出的病人的10年保存率仅30%。

现场研讨的乐成,开创了鼻咽癌防治的新篇章,也为曾毅在海内外博得了荣誉。但作为一名迷信家,曾毅深知,“万里长征方才走完第一步”,在中国鼻咽癌的高发区不仅是梧州市和苍梧县,现场研讨的目的之一,是鞭策全平易近防治鼻咽癌。为此,他们在广西、广东,甚至全国鼎力大举开展了上百万人的普查,并乐成劝说全国许多病院将此作为通例检测,从而挽救了许多病人的性命。

在1970年至1975年间,曾毅等构成的南边五省鼻咽癌防治研讨协作组经由过程对南边五省453个县市的1.7亿生齿进行逝世亡回首查询拜访,发明鼻咽癌最高发的区域是广东省中部以及邻近的县市,广东省鼻咽癌高发区人群的EB病毒抗体几何均匀滴度明显高于低发区。经由过程不雅察与比力,曾毅等就提出要对鼻咽癌的发生历程中的情况、遗传等多方面要素作深刻查询拜访,才气进一步找到此中彼此作用的关系。厥后曾毅等在苍梧、梧州及其余地域对常见中草药和一些动物进行查询拜访,成果发明多种中草药和一些食品中含有EB病毒激活物或许促癌物等。同时,曾毅等研讨发明一些食品中的诱导物是水溶性的,而不像经典的促癌物TPA那样是脂溶性的。这在其时也是国际上的新发明。

综合这几方面的研讨,曾毅提出了鼻咽癌病因的假说:遗传要素和免疫力是鼻咽癌发生的根蒂根基,EB病毒在鼻咽癌发生中起病因作用,但不是独一的要素,促癌物和/或致癌物起协同作用。为证明这一假说,曾毅等进行了一系列试验研讨。终极,在国际上初次使用EB病毒在促癌物和/或致癌物的协同作用下诱收回人鼻咽部上皮细胞癌变,是鼻咽癌研讨的严重冲破,证实了EB病毒是鼻咽癌的紧张病因。

2.漫漫防艾路

艾滋病的出身至今仍是一个谜,1981年6月5日, 美国疾病节制中心报道,洛杉矶加州年夜学医学中心发明一例男性异性恋患者有独特的疾病,同时美国疾病节制中心揭橥的“病逝世率和发病率周报”(MMWR)第一次报道了一种“可能是细胞免疫功效紊乱”的疾病。1982年,这种新发明的疾病被正式定名为得到性免疫缺陷综合征(AIDS,Acquired Immunodeficiency Syndrome)。

其时,正值鼎新开放初期,列国职员的往来不停增长,曾毅得知美国报道的第一时间就意识到这种重大的感染病早晚会传入中国,要害要增强防范,以免成灾。他一方面瞩目着外洋的成长意向,做踊跃的常识与技能储蓄;另一方面踊跃开展查询拜访研讨事情,鉴戒艾滋病的传入。自1983年3月蒙塔尼等颁布发表乐成分散到“淋巴腺病相干性病毒”后,曾毅就开始从法国、德国和日本引进相干的质料,降服海内的重重坚苦,不久后制备出了艾滋病病毒诊断试剂,成立了血清学检测要领(免疫酶与荧光检测法),在1984年开展了艾滋病的血清学检测事情,网络差别地域正凡人群的血清,涵盖都会与屯子,不曾发明阳性患者。1985年,曾毅和浙江省人平易近病院和浙江省卫生防疫站互助查询拜访,经由过程试验室的研讨发明1982年美国一家医药公司所赠予给省人平易近病院的第Ⅷ因子血浆成品一共打针了19位血友病患者,打针时间从1983年到1985年,他们把这些病人都找到了,逐一进行血液检测,成果发明该公司统一个批号制剂打针的4位血友病病人都传染了艾滋病病毒,其余人的检测成果都是阴性的,没有被传染。该成果表白艾滋病病毒1982年就随被净化的第Ⅷ因子血浆成品来到了中国,1983年就传染了中国国民,不外正式发明的时间比1985年6月在北京协和病院发明的阿根廷患者轻微晚一点。1987年曾毅平分离出我国第一株艾滋病病毒(HIV-1AC株),为深刻研讨病毒的特征、制备诊断试剂和研制疫苗创造了前提。出格是在1995岁首年月,使用此法在海内一些省市的单采血浆献血员中发明了艾滋病传染者。曾毅等研制的疾速卵白印记诊断试剂,对短时间内实时相识单血浆净化形成艾滋病流传的规模、掌握和节制艾滋病疫情起到了紧张作用。他们在全国举行了多个培训班,造就我国检测艾滋病传染的步队。随后又开展了艾滋病的分子风行病学研讨,并摸索西医药医治艾滋病。厥后曾毅担负中国预防性病艾滋病基金会会长和中华预防医学会会长,曾牵头组织其余院士和海内专家撰写“对于呈报‘对于迅速停止艾滋病在我国舒展的呵责吁’的陈诉”“对于周全增强艾滋病宣布道育和行为干涉干与的建议”等,为我国艾滋病防治做了年夜量的事情。

本年,曾毅院士曾经90岁了,因为身材缘故原由,许多时间都住在病院,虽然每次探视的时间不克不及太久,然则每次去,他评论辩论最多的就是他今朝在开展的HIV疫苗以及EB病毒的医治性疫苗的研讨进展,最记忆犹新的一直是试验室的事情。

(黎润红、靳亚男单元:北京年夜学医学人文研讨院;王承志单元:中国迷信院生物物理研讨所)

 

①1977年曾毅院士(右四)、法国迷信院Guy de The院士在梧州市卫生局局长车轰伴随下考查梧州市鼻咽癌发病环境,开始操持建设肿瘤防治机构。

 

②曾毅在试验室看显微镜。

 

③1977年曾毅在苍梧县鼻咽癌防治研讨所培训本地医务职员进行鼻咽癌血清学普查。

 

④曾毅在作艾滋病性病防控的专题陈诉。

 

⑤曾毅(右)在试验室指示事情。

 

本版组稿卖力人:张佳静

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西德慕尼黑年夜学Pettenkofer研讨所分子肿瘤病毒研讨室主任Wolf传授对咱们鼻咽癌研讨事情的评估(翻译稿):

(Wolf传授是第一个发明鼻咽癌细胞中有EB病毒DNA者)

我自1970年起,始终在从事EB病毒及其相干的鼻咽癌的研讨事情,也始终亲密地瞩目着该范畴及无关方面的进展。此刻确切取得了很多进展,但在一个要害问题上—— 一个在现实事情中亟待解决的测定EB病毒标志如病毒特同性抗体方面的事情却持久欠缺。此刻这一问题已被曾毅传授的研讨小组近几年的事情说明了。

这项事情获得了天下规模的认可,并代表着不只仅是EB病毒并且是整个肿瘤病毒范畴面向病人的根蒂根基研讨的一项杰出成绩。这一发明自己具备十分严重的现实意义,由于其可在发病5年前就查抄出特同性抗体。并且,查出的病人中,92%是晚期鼻咽癌,而不经此血清学查抄的病人,仅有30%是晚期的。这一点之以是极为紧张,是由于晚期鼻咽癌病人的治愈率可达70%~90%。该研讨的设计及其终极成果的评估均是环球无双的,这已成为该范畴所有迷信家研讨事情的一项很是紧张的参考。别的,这项研讨还为未来在基因工程等新技能方面的成长和投资的断定打下了根蒂根基。曾毅传授的小组正在将极年夜的热忱和智慧投入这个研讨范畴。

这项研讨属于第一流另外迷信结果,应获得最高的赞誉。

汉斯·沃尔夫

1985年11月28日于慕尼黑

德国雷根斯堡年夜学卫生与微生物研讨所 所长

《中国迷信报》 (2018-04-16 第8版 印刻)
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